Bakgrund
Adrenalin har administrerats vid hjärtstopp sedan 60-talet. Fördelarna med läkemedlet är att det ökar det coronara perfusionstrycket i hjärtat liksom chansen att erhålla en bärande cirkulation vid återupplivning med bröstkompressioner. Nackdelarna är att Adrenalin kan försämra mikrocirkulationen i olika organ vilket kan medföra hypoxiska hjärnskador för de patienter som överlever, framförallt vid upprepad dosering. Stora, randomiserade studier har saknats beträffande nyttan med Adrenalin vid hjärtstopp. I december 2014 startade därför Warwick University i England PARAMEDIC2 studien som avslutades i oktober 2017 och som inkluderat 8014 prehospitala hjärtstopp över 16 års ålder.1
Metod
I studien har forskarna jämfört iv. Adrenalin med placebo, och resultaten har nyligen publicerats i New England Journal of Medicine av Perkins, Ji, Deakin et al.2 Personer med hjärtstopp (VF/VT, Asystoli, PEA), har randomiserats till antingen standardbehandling med Adrenalin enligt Advanced Life Support (ALS) algoritmen, eller Natriumklorid. Innehållet i doserna var blindat för både forskare och ambulanspersonal. Primär endpoint var överlevnad till 30 dagar. Sekundär endpoint var överlevnad till utskrivning med gynnsam neurologiskt status (3 eller mindre på den modifierade Rankin skalan, mRS).
Resultat
I gruppen som erhöll Adrenalin överlevde 130/4015 patienter (3.2%), jämfört med 92/3999 i gruppen som erhållit natriumklorid (2.4%), (Ojusterat OR för överlevnad, 1.39;95% CI, 1.06-1.82; P=0.02). Det förelåg inga signifikanta skillnader i överlevnad till utskrivning med gynnsam neurologisk status mellan grupperna. Däremot förekom det fler överlevare med ganska svåra, till svåra neurologiska skador vid utskrivning (mRS 4-5), i gruppen som erhållit Adrenalin 39/126 (31%), jämfört med placebogruppen 16/90 (17.8%).
Diskussion
Överlevnaden var signifikant högre i Adrenalingruppen i jämförelse med placebo. I diskussionen konstaterar forskarna också att återkomst av spontan cirkulation (ROSC), var högre i Adrenalingruppen (36.3% vs. 11.7% i placebogruppen), liksom andelen som transporterats till sjukhus och intensivvårdsbehandlats. Den totala överlevnaden i studien var förvånansvärt låg för samtliga hjärtrytmer (Sverige nationellt 11%), därför blir antalet patienter i respektive grupp få, vilket man måste ta i beaktande när resultaten analyseras. Professor Gavin Perkins säger i en poddintervju att den låga överlevnaden kan bero på att de patienter som redan hade erhållit ROSC på skadeplatsen inte inkluderades i studien (632 st), dvs de med störst överlevnadschanser (The Resus Room/Paramedic2). I en editorial från NEJM som publicerades samtidigt påpekas det också att studien inte har tagit hänsyn till inhospitala faktorer som PCI och kylbehandling som kan påverka outcome.3
Sammanfattningsvis är studien den största, randomiserade prehospitala Adrenalinstudien som genomförts hittills, och man kan inte annat än imponeras. Studien väcker dock viktiga etiska frågor som handlar om vilket liv vi räddar patienter med hjärtstopp till. Vill vi ha fler överlevare till priset av en ökad andel patienter med medelsvåra/svåra hjärnskador? Professor Koen Monsieurs, vice ordförande i European Resuscitation Council (ERC) kommenterar resultaten: ”So it appears that with adrenaline we save more hearts but not more brain. It would be very valuable to know how potential victims of cardiac arrest (which is all of us) feel about this.”4
På ERC kongressen i Bologna 20-22 september kommer studien att presenteras och diskuteras. Hur resultaten ska tolkas och hur guidelines kan komma att påverkas ansvarar International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR) för, vilket är paraplyorganisationen för samtliga nationella HLR råd. Vi kan eventuellt förvänta oss nya rekommendationer angående Adrenalin redan före nästa stora guidelinesuppdatering år 2020.
Professor Leif Svensson, Karolinska Institutet kommenterar Adrenalinstudien ur ett svenskt perspektiv:
Adrenalin har använts som behandling under säkert 50 år vid hjärtstopp såväl utanför som på sjukhus. Kom dock ihåg att denna studie är gjord utanför sjukhus vilket inte är helt oviktigt då man kan fundera om adrenalin verkligen fått chansen då läkemedlet gavs så sent som 21 minuter efter hjärtstoppet. Skilj alltså på hur ni tolkar dessa resultat ur ett hospitalt och prehospitalt perspektiv. Dessa behandlingstider är dock i samma nivå som tidigare ambulansstudier som ex TROICA studien då trombolys gavs sent och samma gäller för den nyligen publicerade Cordarone studien. Prehospitala studier är alltså mycket svåra att genomföra då våra insatser ofta kommer sent i förloppet. Kom också ihåg att Adrenalin kan ges vid hjärtstopp på sjukhus i allmänhet redan efter 3-4 minuter….så låt oss ej extrapolera dessa data till inhospital hjärtstopp.
Studien är dock mycket välgjord och speglar väl situationen utanför sjukhus i England. Notera vidare innan ni funderar på hur vi skall slutgiltigt tolka data att man i denna studie inte korrigerat för in-hospitala faktorer såsom kylning, angiografi/PCI. Lite anmärkningsvärt kan tyckas då dessa åtgärder är väl etablerade i övriga världen.
Adrenalin visades i denna studie ha en klart ökad korttidsöverlevnad (dvs ROSC dvs återkomst av spontan cirkulation + andel inlagda sjukhus). Detta känner vi också igen från tidigare studier. Adrenalinets ökade 30-dagas överlevnad jämfört med placebo var dock studiens s.k. primära endpoint. Egentligen kan övriga jämförelser sluta här. Man kan alltså inte dra några egentliga slutsatser av övriga resultat. All s.k. ”statistik power” för att visa skillnader mellan grupperna baserades på 30 dagars överlevnad. Allt övrigt är vad vi brukar säga ”hypotesgenererande” och kan kanske ge en fingervisning om spännande nya studieupplägg men knappast mer.
30-dagas överlevnaden var låg i bägge grupperna (3,2 vs 2,4%) eller annorlunda uttryckt 97-98% av alla patienter dog! Ett bifynd som konstigt nog fått störst uppmärksamhet var att andelen överlevare med sämre neurologisk funktion var högre i gruppen som erhöll Adrenalin. Detta fenomen är också väl känt från djurstudier och experimentella studier. Adrenalin har en väl känd effekt att kontrahera och minska mikrocirkulationen till flera organ, bl.a hjärnan. Detta har under många år påpekats och varnats för av bl.a professor Lars Wiklund i Uppsala som under många år i djurlab studerat Adrenalinets effekt på mikrocirkulationen till hjärnan. Igen, kom ihåg att den neurologiska överlevnaden var ett sekundärt effektmått och dessa data bör därmed användas med stor försiktighet.
Sammanfattningsvis kan sägas att detta är den allra första studien som randomiserat visat att Adrenalin är bättre än placebo och det är min övertygelse att Adrenalin kommer finnas kvar även i fortsättningen i både svenska och internationella riktlinjer.
De kraftfullaste åtgärderna att öka överlevnaden vid hjärtstopp är fortfarande:
-Hjärt-lungräddning
-Defibrillering
Fler måste utbildas! Fler hjärtstartare spridas i samhället! Fler hjärtstartare måste registreras i hjärtstartarregistret och fler livräddare måste kunna aktiveras vid ett hjärtstopp.
SMS Livräddare är ett bra exempel där dessa bägge ting kan samverka.
Referenser
1) PARAMEDIC2 studien hemsida. (https://warwick.ac.uk/fac/sci/med/research/ctu/trials/critical/paramedic2)
2) Perkins GD, Ji C, Deakin CD, et al. A Randomized Trial of Epinephrine in Out-of-Hospital Cardiac Arrest. N Engl J Med. July 18. 2018. (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1806842#article_comments)
3) Callaway CW, Donnino MW. Testing Epinephrine for Out-of-Hospital Cardiac Arrest. N Engl J Med. July 18. 2018.
(https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1808255?query=recirc_curatedRelated_article)
4) Statement from the European Resuscitation Council relating to publication of the PARAMEDIC2 trial. July 19. 2018.
(https://www.erc.edu/news/statement-from-the-european-resuscitation-council-relating-to-publication-of-the-paramedic-2-trial)
